Мускариновые рецепторы в качестве лекарственных препаратов. Часть 3.

В предыдущих постах я рассказала о мускариновых рецепторах, что они из себя представляют, a также описала лиганды к ним. А сейчас я хочу поговорить о рецепторах, которые имеют перспективы в разработке лекарств.
Мускариновое семейство рецепторов может быть эффективными терапевтическими мишенями при ряде неврологических и психических заболеваний. В таблице содержится список терапевтических применений соединений, которые специфически нацелены на подтипы мускариновых рецепторов.

С помощью мускариновых рецепторов были созданы препараты для лечения болезни Альцгеймера, шизофрении и болезни Паркинсона. При изучении этих болезней особое внимание уделяется рецепторам типа М1/М4.
Мускариновый агонист ксаномелин, отвечающий рецепторам M1/M4 показал устойчивый эффект от психозаподобного поведения. Так выглядит структурная формула ксаномелина:

Ксаномелин обладает эффективностью для лечения симптомов шизофрении, а одно недавнее клиническое исследование с ним показало надежные улучшения в устном обучении и кратковременной памяти у больных. Но применение препарата в исследованиях было связано с побочными результатами желудочно-кишечного тракта и др., и его применение закончилось. В статье рассказывают о клинических испытаниях на мышах, связанные с рецепторами М1 и М4. Результаты показали, что отборные аллостерические участники рецептора M4 или рецептор M4 PAMs могут быть выгодными в лечении шизофрении. Остается удостовериться, обеспечены ли эти агенты более благоприятными побочными эффектами, чем ксаномелин.
При болезни Паркинсона (БП) были проведены исследования, где тестировалась гипотеза о том, что селективные антагонисты М1 обладают антипаркинсонической активностью в опытах над грызунами. В совокупности результаты показали, что селективные антагонисты М1 могут использоваться в качестве потенциальных терапевтических агентов для лечения нарушений головного мозга, таких как БП и другие нарушения движения, с ограниченными побочными эффектами на когнитивные функции. Болезнь Паркинсона является неизлечимой и все существующие методы лечения направлены на облегчение её симптомов. Есть 2 препарата положительно влияющие на симптомы при БП.
Препарат клозапин является единственным нейролептиком, который полностью рекомендуется для лечения лекарственного психоза при БП. Наблюдается улучшение симптомов психоза, снижается выраженность тремора. Исследования с данным препаратом показали, что в течение 60 месяцев, 33 из 39 пациентов с БП (85%) имели продолжительную частичную/хорошую реакцию на клозапин, а у 5 пациентов (13%) психоз редуцировался полностью. Данные последующего 5-летнего наблюдения показали, что 9 из 32 пациентов с БП (28%) прекратили лечение клозапином, т.к у них улучшились психотические симптомы, в то время как 3 пациента (9%) прекратили лечение из-за чрезмерной сонливости. Клозапин блокирует различные подтипы рецепторов у мускариновых это (M1, M2, M3, M5); обладает свойствами агонизма к M4-рецепторам. Данный препарат рекомендуется использовать в низких дозах при БП. В противном случае может вызвать ряд побочных эффектов.
Кветиапин имеет структурное родство с клозапином. Применяется также для лечения БП. C этим препаратом было проведено два исследования:

1. 35 из 43 пациентов с БП после назначения им кветиапина обнаружили существенное уменьшение психотических симптомов, и только 5 пациентов (у всех была деменция) отмечали умеренное ухудшение моторных функций.
2. 78 из 106 пациентов с БП проходили курс (15 месяцев) терапии кветиапином. У 87 (82%) из них наступило частичное или полное выздоровление от психоза. Об умеренном ухудшении двигательных функций сообщили более чем за 15 месяцев 32% пациентов, у всех них наблюдались тяжелые формы деменции.

Таким образом, кветиапин менее эффективен при лечении паркинсонического психоза, чем клозапин. Он не устраняет тремор, и в ряде случаев может вызвать умеренное моторное ухудшение. Тем не менее, ни в одном исследовании ни разу не сообщалось о том, что кветиапин вызывал какое-либо существенное ухудшение моторной сферы, потребовавшее госпитализации - как это случалось у пациентов, получавших оланзапин или рисперидон. Кроме того, с применением кветиапина не связан риск развития агранулоцитоза, и таким образом его применение не требует постоянного тщательного контроля картины крови, что является обязательным при использовании клозапина.